2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于2024年9月13日至17日在西班牙巴塞罗那召开，作为肿瘤领域最具影响力的年度盛会之一，本届大会汇聚了世界各地的肿瘤专家和研究人员，展示了肿瘤学领域的最新科研成果和临床进展，为与会者提供了一个高质量的学习和交流平台。
在本届大会上，上海盟科药业股份有限公司（"盟科药业"，688373.SH）以壁报形式展示了其在抗体药物偶联物（ ADC）领域的最新研究进展 ，经过精心结构修饰的喜树碱有望在保持或改善抗肿瘤活性的同时，显著降低 ADC治疗中的血液毒性，扩大治疗窗口，并提高患者的安全性 ，为肿瘤治疗带来了新的希望。
一种通过使用软性拓扑异构酶抑制剂解决抗体药物偶联物（ADC）血液毒性的新方法
王星海博士 上海盟科药业股份有限公司
背景： 喜树碱是选择性靶向拓扑异构酶l的有效药物，被广泛用作ADC的有效载荷。骨髓抑制是喜树碱类药物和ADC最常见的毒性。临床经验表明，ADC的毒性主要由有效载荷驱动，其机制与靶点无关。因此，我们假设喜树碱的 "软性药物 "设计将产生一组新的有效载荷，它们具有强大的抗肿瘤活性并能降低毒性。用这种软拓扑异构酶抑制剂制成的ADC可提高安全性，从而克服这些剂量限制性毒性。
方法 : 在本次研究中，经过结构修饰的喜树碱，不仅保留了强效的体外细胞毒性，还通过减少其在体内循环中的暴露降低了毒性。随后，研究团队构建了一种靶向HER2的ADC（T-PL1），其由曲妥珠单抗（Trastuzumab）与新的有效载荷PL1以药物抗体比（DAR）为8，通过与DS-8201（T-DXd）相同的连接子结合而成。PL1和T-PL1在多个临床前研究中使用标准方法进行了评估，并与Dxd和DS-8201进行了比较。
结果 : 体外研究表明，在一系列肿瘤细胞系中，新型喜树碱PL1的细胞毒性与Dxd相当。大鼠药代动力学研究表明，PL1能迅速从血液循环中清除，因此全身暴露量较低。在对大鼠进行的为期3周的间歇毒性研究中，Dxd治疗剂量为3毫克/千克时，淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和白细胞计数会减少。相比之下，10毫克/千克的PL1对这些血液指标没有影响。其ADC T-PL1具有与DS-8201相当的抗肿瘤活性，而且在CDX模型中也表现出强大的肿瘤抑制作用。重要的是，在一项大鼠毒性研究中，60毫克/千克的DS-8201会导致淋巴细胞和白细胞计数下降，而T-PL1的表现优于DS-8201，并且在相同剂量下没有血液毒性趋势。
结论 : STOPIN设计不仅开发了一种高效力且血液学毒性较低的新型喜树碱，还带来了一种全新的ADC，与DS-8201相比，表现出优异的抗肿瘤疗效和更好的安全性。这一特性为拓宽ADC的治疗窗口提供了新的方法。目前，正在对基于STOPIN的ADC候选药物进行进一步的临床前评估。
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